La fibromyalgie, Dr M. Barrot

Douleur, anxiété, dépression, fibromyalgie
Michel Barrot

Conférence « Association des Fibromyalgiques d’Alsace » du 18 avril 2015

à Lingosheim.

 Le Dr. Michel Barrot est directeur de recherche CNRS à l’Institut des Neurosciences Cellulaires et Intégratives, sur le campus de l’esplanade à Strasbourg, qui par sa taille est le principal laboratoire de recherche du CNRS dans le domaine de la douleur.
 
1) Qu’est-ce que la douleur ?
La douleur naît de l’interprétation par le cortex, une partie du cerveau, d’informations liées à une atteinte réelle ou potentielle à l’intégrité de l’organisme. La détection de stimulations (chaud, froid, pression, etc…) susceptibles de blesser l’organisme et le transport de cette information jusqu’au cerveau constituent ce que l’on appelle la « nociception ». A ce stade, aucune douleur n’est encore présente.
 
Des capteurs moléculaires, notamment dans la peau, détectent chaleur, pression, acidité, inflammation, etc… Ces capteurs spécialisés sont en fait des protéines formant des canaux dans la membrane des cellules nerveuses. Le stimulus considéré agit sur ces canaux en les ouvrant, permettant ainsi un passage d’ions à travers la membrane de la cellule nerveuse et la transformation du stimulus détecté en signal électrique. Cette information sous forme de signal électrique est transmise jusqu’à la moelle épinière puis de là jusqu’au cerveau. Ces étapes, très rapides, constituent la nociception. Dans le cerveau, diverses structures vont traiter les divers aspects de cette information (localisation dans le corps, intensité, nature du stimulus, …) et alors créer cette expérience sensorielle et émotionnelle désagréable qu’est la douleur.
 
La peau intègre une grande partie du système de détection « nociceptif », en particulier les capteurs moléculaires. Mais ceux-ci peuvent se trouver à longue distance de leur corps cellulaire, c’est à-dire de l’usine qui contient l’ADN et tout le matériel nécessaire à la fabrication des constituants de la cellule nerveuse. Ces corps cellulaires sont en effet regroupés dans les ganglions rachidiens le long de la colonne vertébrale. Les fibres nerveuses issues de ces ganglions rachidiens et dont l’extrémité porte les capteurs font entre un centième et un millième de millimètre de diamètre, sur parfois près d’un mètre de long. C’est un système extrêmement fragile et cela explique que dans certaines pathologies, notamment les douleurs neuropathiques comme par exemple dans le diabète, les douleurs démarrent au bout des doigts ou des orteils. Ces fibres très fines sont en partie protégées par leur groupement en câbles plus larges : les nerfs.
 
L’organe de contrôle, qu’on appelle le système nerveux central, comporte le cerveau et la moelle épinière. Dans cette moelle épinière, l’information sensorielle ne sera pas directement transmise vers le cerveau. Localement, un réseau complexe de cellules nerveuses va traiter et moduler cette information, avant la transmettre ou non jusqu’au cerveau. De façon réciproque, le cerveau envoie des informations qui descendent et peuvent influencer les seuils de sensibilité à la douleur.
 
La douleur a un rôle essentiel comme signal d’alarme de l’organisme et l’insensibilité à la douleur est une pathologie extrêmement grave (pour information : lire « vivre sans la douleur » du Dr Nicolas Danziger). Par contre lorsque cette douleur perd sa pertinence en temps que système d’alarme, il faut pouvoir la faire taire. C’est le cas lorsque la douleur est identifiée, anticipée ou lorsqu’elle devient chronique.
 
2) Douleurs chroniques, traitements et conséquences anxio-dépressives.
Les douleurs chroniques, qu’elles soient inflammatoires, neuropathiques, ou qu’il s’agisse de la fibromyalgie, s’accompagnent souvent de comorbidités. Environ la moitié des patients douloureux chroniques vont par exemple aussi présenter des troubles de l’humeur, anxiété ou dépression. Si ce lien entre douleur et anxiété/dépression est connu depuis de nombreuses années, il restait jusqu’à récemment difficile de savoir s’il s’agissait de cause ou de conséquence. En effet des états dépressifs ou anxio-dépressifs amplifient ou facilitent les douleurs. Ces dernières années, diverses équipes de recherche ont réussi à modéliser ces interactions et à démontrer qu’un état douloureux chronique pouvait suffire à entraîner des troubles anxio-dépressifs. C’est notamment le cas des travaux menés par le Dr. Ipek Yalcin à l’Institut des Neurosciences Cellulaires et Intégratives et qui viennent d’être récompensés par la médaille de bronze du CNRS.
 
Les travaux menés par le Dr. Yalcin n’ont pas été menés sur un modèle de fibromyalgie, qui reste en fait difficile à modéliser chez l’animal, mais sur un modèle de douleur neuropathique. Ces douleurs surviennent suite à une lésion ou une maladie qui touche le système nerveux et leurs traitements sont semblables à ceux de la fibromyalgie. Les traitements des douleurs neuropathiques sont en fait basés sur des molécules initialement développées pour d’autres pathologies  : des anticonvulsivants ou des antidépresseurs. Dans ce dernier cas il est à noter que l’action des antidépresseurs sur la douleur est indépendante de leur action sur la dépression. Les anticonvulsivants utilisés sont des « gabapentinoïdes », il s’agit de la gabapentine et de la prégabaline (Neurotin® et Lyrica®). Lorsque la douleur neuropathique concerne plus spécifiquement la face, on parle alors de douleur trigéminale, la carbamézépine (Tegretol®), un anticonvulsivant de plus ancienne génération, reste très prescrit même si les effets indésirables peuvent être importants. Les antidépresseurs donnés dans le cas des douleurs neuropathiques sont soit des antidépresseurs tricycliques, comme l’amitriptyline (Laroxyl®), soit des antidépresseurs plus récents comme la duloxétine (Cymbalta®).
 
Si les premières informations médicales et scientifiques sur les pathologies proviennent des études cliniques menées chez les patients, comprendre le détail du mécanisme pathologique requiert des approches expérimentales et des modèles étudiables en laboratoire. Le recours aux modèles animaux est en particulier essentiel pour les pathologies complexes mettant par exemple en jeu l’ensemble su système nerveux -nerfs, moelle épinière et cerveau - comme c’est le cas pour les douleurs chroniques. En reproduisant chez le rongeur une douleur liée à une compression du nerf sciatique, les conséquences anxio-dépressives d’une telle douleur ont ainsi pu être démontrées ; une des structures cérébrales responsable de ces conséquences, le cortex cingulaire antérieur, a été identifiée ; et les modifications moléculaires provoquées dans cette structure par la douleur chronique sont maintenant étudiées. Ces travaux visent non seulement à comprendre le mécanisme conduisant à de l’anxiété ou de la dépression en situation de douleur chronique, mais également à identifier, sur la base de ce mécanisme, de possibles nouvelles cibles thérapeutiques.
 
3) Fibromyalgie.
Le terme fibromyalgie est apparu au début du XXème siècle pour d’abord désigner certaines douleurs provoquées par une inflammation, puis a été repris à la fin des années 60 pour s’appliquer plus spécifiquement à des douleurs musculo-squelettiques généralisées, associées à des troubles du sommeil, de la fatigue et à une sensibilité à différents points de pression. Les études cliniques contrôlées qui ont permis de mieux caractériser cette condition ont été menées au début des années 80 ; et début des années 90 une étude multicentrique aux USA a conduit à une première définition des critères de diagnostic par la société de rhumatologie. Ces critères ont depuis été affinés et ceux actuellement utilisés sont détaillés dans le questionnaire FIRST 2011.
 
Aucun test biologique n’est disponible pour détecter la fibromyalgie. Les critères de diagnostic se basent sur la présence de douleur à divers points de pression, associée à la co-présence éventuelle de fatigue, de difficultés cognitives, de mauvaise qualité de sommeil, de douleurs abdominales, de dépression et/ou de maux de tête. Le diagnostic est également exclusif : une autre cause des symptômes ne doit pas avoir été identifiée. Diverses pathologies peuvent en effet s’accompagner de douleurs chroniques généralisées et autres symptômes semblables à ceux de la fibromyalgie. C’est par exemple le cas du lupus, de l’arthrite rhumatoïde ou de l’hépatite C.
 
Il est important de noter que les points de sensibilité à la pression ne sont que des éléments de diagnostic. L’intensité et le nombre de ces points ne sont pas corrélés à l’intensité de la fibromyalgie et les traitements peuvent être efficaces sur la qualité la vie du patient alors que les points de sensibilité ne sont pas modifiés.
 
La fibromyalgie est un syndrome de sensibilisation centrale. Il se traduit notamment par des douleurs, mais chez certains patients cette sensibilisation ne se limite pas à ce qui est nociceptif : on peut parfois aussi observer une sensibilité plus grande à la chaleur, la lumière, le bruit, les odeurs… La fibromyalgie est un désordre neurosensoriel. Si la présence d’une sensibilisation centrale dans la fibromyalgie est maintenant bien reconnue, son origine reste par contre indéterminée et un débat est présent dans la communauté médicale en ce qui concerne le point de départ de la pathologie : est-il central (cerveau) ? ou est-il périphérique (nerfs) ? Ce débat fait notamment suite à des études cliniques récentes qui mettent en évidence une perte de terminaisons nerveuses, ou neuropathie à petites fibres, chez une proportion notable des patients fibromyalgiques.
 
Les études cliniques ont mis en évidence des modifications de paramètres biologiques chez certains patients fibromyalgiques : baisse des taux de sérotonine, de dopamine, de bêta-endorphines, du tonus endocannabinoïde ; augmentation des taux de dynorphine, de substance P, de NGF, de CGRP, des interleukines IL6 et IL8, de BDNF ; parfois troubles de l’axe corticotrope et baisse du cortisol, baisse de T3 ; modifications du flux sanguin dans diverses régions du cerveau… mais il est important de noter qu’il ne s’agit ici que de valeurs moyennes, sur de larges populations, et qu’aucun de ces changements n’est assez grand ou reproductible pour pouvoir être utilisé en termes de diagnostic. 
 
Aucun médicament en Europe n’a actuellement d’autorisation de mise sur le marché portant explicitement sur la fibromyalgie et les traitements prescrits sont en fait ceux plus généralement destinées à des douleurs chroniques, en particulier les douleurs neuropathiques. Les prescriptions aux USA et au Canada et les publications scientifiques indiquent ainsi l’utilisation d’antidépresseurs, tricycliques ou plus récents (amitriptyline, duloxétine, milnacipran), qui seraient efficaces à doses modérées, ou d’anticonvulsivants gabapentinoïdes (prégabaline), en première intention. Prégabaline, duloxétine et milnacipran sont en fait les 3 molécules pour l’instant approuvées par la FDA (instance américaine d’évaluation des médicaments) pour la fibromyalgie. Les antidépresseurs qui ont un effet uniquement sur la sérotonine, comme la fluoxétine (Prozac®), n’auraient quant à eux pas d’effet sur la douleur elle-même, mais pourraient éventuellement apporter un soulagement sur certains autres symptômes. Il n’y aurait aucune évidence d’efficacité des anti-inflammatoires seuls, mais ils ont été suggérés en association avec un antidépresseur dans certaines situations. Il n’y a pas d’évidence non plus d’efficacité des opioïdes, mais un opioïde léger peut parfois être utilisé avant un exercice physique pour en limiter l’impact douloureux ; et la question de l’efficacité du tramadol, molécule à la fois opioïde et  antidépresseur, reste ouverte.
 
A côté des ces approches pharmacologiques, certains traitements non médicamenteux ont aussi montré une efficacité chez certains patients : exercice physique graduel et suivi, thérapie cognitive et comportementale (TCC), neurostimulation. Il ne s’agit ici que de données informatives très générales, et bien sûr seul le médecin traitant est en position de déterminer le traitement adéquat.
 
Je vous remercie de votre attention.
 
 N.B. : L’université de Strasbourg (Pr. Christophe Enaux) et les Hôpitaux Universitaires de Strasbourg (Pr. Jehan Lecocq) débutent une étude concernant l’impact d’une pratique régulière d’activité physique modérée sur l’évolution de la qualité de vie des patients fibromyalgiques.